Da das EBV  u.a. beim Küssen übertragen wird, nennt man die Erkrankung auch „kissing disease = Kusskrankheit“. Meist sind Kinder im Alter zwischen vier und 15 Jahren betroffen. Die Kleinkinder bekommen die Infektion durch das Küssen der Eltern. Der 2. Erkrankungsgipfel liegt in der Pubertät, wenn die ersten sexuellen Erfahrungen ausgetauscht werden. Hier hat die Erkrankung auch die Bezeichnung "Studentenangina" erhalten.  Nur selten ist die Erkrankung gefährlich, meistens verläuft sie mild. Bei Kindern wird das Pfeiffersche Drüsenfieber oft nicht erkannt, da sie nur Symptome wie Fieber und Müdigkeit zeigen, und die Krankheit relativ kurz an.
Das Virus wird über die Schleimhaut aufgenommen. Wie alle Herpesviren (Herpes labiales, Windpocken) verbleibt EBV lebenslang im Organismus und vermehrt sich dort langsam weiter. Die Ausscheidung von infektiösem EBV im Speichel kann auch nach Verschwinden der Krankheitssymptome noch für Monate oder Jahre Jahre anhalten. Eine Übertragung ist daher nicht nur während einer akuten Erkrankung, sondern auch im vollkommen gesunden Zustand möglich. 

Die Krankheit beginnt mit den Anzeichen einer Erkältung: Schnupfen, Husten, Augentränen und Halsschmerzen. Dazu kommen z.T. hohes Fieber , nicht-schmerzhafte Lymphknotenschwellungen vorwiegend am Hals, Mandelentzündung (Tonsillitis) und Rachenentzündung. Charakteristisch sind weißliche Beläge der Mandeln und kleine Einblutungen am harten Gaumen. 3% der Erkrankten haben einen Scharlach -, Masern - oder Röteln ähnlichen Hautausschlag. Außerdem finden sich unter Umständen eine Schwellung der Leber (10%) und der Milz (50%). Die Milz kann so sehr anschwellen, dass sie bei abrupten Bewegungen oder beim Sport zerreißen kann (Milzruptur). Die Schwellung der Leber kann eine Gelbsucht mit sich führen. In circa 1% der Fälle kann das zentrale Nervensystem mitbeteiligt sein und Lähmungen im Kopfbereich und zu einer Entzündung der Rückenmarkshäute und des Gehirns (Meningoenzephalitis) führen. Deshalb muss in der akuten Krankheitsphase unbedingt Bettruhe eingehalten werden. Mit zunehmendem Alter treten auch häufiger Abgeschlagenheit und Müdigkeit auf, die durchaus mehrere Wochen anhalten können. In seltenen Fällen kann das Virus vom Immunsystem nicht hinreichend kontrolliert werden und die Erkrankung chronisch werden. Bei kleinen Kindern kann die Erkrankung nahezu ohne Symptome verlaufen, so dass man sie mit einer normalen Erkältung verwechseln kann.

dauert. Bei Jugendlichen oder Erwachsenen kann sich die Erkrankung länger ausdehnen.